●南北朝内乱
元弘元年（1331），后醍醐天皇发起倒幕军并固守在山城国的笠置山。在此元弘之乱的关头，幕府军派遣了讨伐军。此时，信浓国御家人等在信浓守护北条氏的指挥下出阵，作为军大将的小笠原宗长・贞宗父子也从军出战。
笠置城在一个月后被攻陷，后醍醐天皇也被流放到隐岐。但是，不久后就从岛上逃出，并在伯耆国船上山向全国发出了讨幕的号令。为此，幕府方的大将足利高氏向小笠原氏总领-宗长请求支援，并再三劝说其加入，之后终于为宗长所采纳。不久，幕府灭亡，建武新政开始。建武二年（1335）小笠原贞宗被补任为信浓国守护，把原领地的埴科郡船山定为守护所。但是，由于建武新政的恩赏有很多缺乏公平的地方，而且采取了可以说是“时代错误”的政治姿态，引起了武士们的诸多不满，尊奉足利尊氏为首领的呼声日渐高涨。
七月，拥立北条高时遗孤-北条时行的诹访一族攻打了守护所。此时，贞宗正在迎击北条军；虽然派出了府中镇抚军，但是却被时行趁势攻占镰仓，并驱逐了尊氏的弟弟直义。这就是为世所称的“中先代之乱”。危乱之际，尊氏在未经天皇许可之下，下行东国，镇压时行军，并夺回了镰仓。
由于镰仓的足利尊氏无视天皇再三的归洛诏令，后醍醐天皇以新田义贞为大将，派遣了讨伐军。至此，尊氏与后醍醐天皇决裂，历史也进入了南北朝的内乱时代。之后，历经波折，足利氏的北朝终于占了上风，由尊氏开创了足利幕府。期间，小笠原氏归属于足利氏，并且依靠出色的表现巩固了自己的地位。当时，为了让世人知晓足利政权内的小笠原氏的地位，在康永四年（1345）八月特意举行了为后醍醐天皇准备的天龙寺供养仪式。在这个供养仪式上，有众多的武士随从，而当中的先阵十二人中就有总领小笠原政长，供奉武士三十二人名单当中，也有政长的弟弟政经以及一族的政光・宗光的名字。小笠原氏之所以能担当先阵，不单是因为信浓守护家的地位，也显示出当时其在幕府政权内受到的特殊优待。
后来，南北朝内乱并没有因此而结束，信浓国内也没有纳入守护小笠原氏的统治之下。南朝的宗良亲王入主信浓，文和四年（1355），在宗良亲王手下聚集的信浓南朝势力的诹访氏和仁科氏等一族举兵倒幕，与小笠原长基的军队在桔梗原交战。合战最后以小笠原氏的大胜告终，之后信浓的南朝方势力衰退，逐渐被幕府政治所渗透。
●大塔合战
原为京都幕府管理下的信浓国逐渐为镰仓公方足利氏所控制；但是后来关东管领上杉朝房被任命为信浓守护。这对于小笠原氏来说，是一次极为不情愿的体制变换。之后，信浓国划归幕府管理，守护职也被斯波氏蹈袭至应安五年（1398）。不过，军事指挥权在某种程度上仍始终被小笠原氏所掌控。
应永六年（1399），长基之子长秀被任命为信浓守护，守护职也重归小笠原氏。长秀于应永七年（1400）七月三日从京都出发，取道信浓，经由佐久的大井氏馆进入善光寺。据说做为当时流行的婆娑罗（不修边幅）大名一员的长秀时年三十五岁，一身京都派头，带着奢华的队列进入善光寺。而后，长秀面对在善光寺等候的信浓国人众，既不结纽，也不持扇，甚至连一杯敬礼酒都不献。
如此失礼的长秀，还继续对自南北朝对立以来尚未心服于小笠原氏的众国人领主任命所役，并要当场执政公堂。期间，正好是川中岛收获季节，长秀便以守护支配的名义下令抽取年贡。而先前的川中岛一直是北信的名望领主村上氏所支配，此事也成为后来信浓国人领主对守护小笠原氏反感的主要原因。
之后，双方在领土内各持己见，而对于以前习惯了在村上氏支配下生活的民众来说，已经无法再忍受新守护的苛政重税。于是，以村上氏为首的大文字一揆（暴动）众人，集聚北・东・中信地方的国人起兵反对守护长秀。此时，服从守护长秀的是小笠原氏地盘上的伊那・府中地方的武士。这就是被称为“大塔会战”的战斗。这起事件毫无疑问的印证了南北朝以来小笠原氏与国人众对立的这样一个背景。
不久，信浓的国人众在篠井附近布阵，与善光寺的长秀对峙。长秀因无法固守善光寺而逃向盐崎城。之后，国人众继续发动攻击，长秀与一部份军队进入到盐崎城内。剩余的士兵眼看坂西长国・古米入道・饭田入道・常叶入道等退路已经被截断，只好逃往大塔的古砦。由于砦里没有备用的军粮，被国人众攻陷的时候所有长秀麾下的武士都被杀死，无一幸免。另一方面，进入盐崎城内的长秀在国人众的攻击下也是死伤惨重，眼看气数将尽。此时，同族的守护代大井光矩作为中间人出来调解。借此，长秀才得以脱身，垂头丧气地逃回京都，后来又被罢免了信浓守护职。
●大塔合战要图
●小笠原氏的再起与分裂
大塔合战时，长秀的父亲和弟弟虽然都在信浓，却因双方之间互有龃龉而没有参加合战。之后，失去信浓国守护职的小笠原氏在应永二十三年的“上杉禅秀之乱”中迎来了转机。这时，小笠原总领职为长基的三子政康。在禅秀之乱里，政康率领一族・国人众在信浓积极防备。以此为契机逐渐掌握军事指挥权的小笠原氏，已经成为幕府里不可忽视的存在。同年十二月，政康补任为信浓守护职，一直延续到嘉吉二年（1442）死去。
镰仓公方的足利持氏一直对幕府采取对立的态度，在永享元年（1429）足利义教袭名将军之职不久，持氏便向幕府举起了反旗。这就是“永享之乱”。次年，义教获得了讨伐足利持氏的圣旨，随后组织了小笠原氏等守护军，讨伐持氏。政康率领信浓国人众越过箱根之岭进攻镰仓。持氏势力被一举瓦解，持氏也在被抓后自刃，镰仓公方家灭亡。
之后，持氏的遗孤春王丸和安王丸为下总结城城主-结城氏朝所尊奉，并在结城城举兵。之前从属持氏的关东众豪族也纷纷加入，准备再次建立一个镰仓公方的幕府。在这次“结城合战”中，幕府命令小笠原政康出阵迎战。随后政康组织信浓的国人众，攻下了结城城，立下战功。跟从小笠原氏的信浓国人众也因“结城阵番帐”而声名大震。见此，信浓国人纷纷要求参战，小笠原氏的守护权力也由此得到确立。
政康死后，为了总领一职，长子宗康与时任京都将军家奉公众的持长互相争斗。这就是小笠原氏内部纷争里面有名的“嘉吉内讧”。持长曾经得到将军之命参战结城合战，在讨伐杀害将军义教的赤松满祐里也立过军功；而且与管领畠山持国有姻亲关系。正是在这些实力与政治的背景下，持长得以在内斗中崭露头角。
最后，信浓守护职还是由在国中的宗康所领。但是，信浓也分为了府中的持长派和伊贺良的宗康派，国人众也分裂成两派，长期对立争斗。文安三年（1446），宗康得到弟弟光康的支援，在约定好如果自己战死的话由光康继承总领职之后，便全力准备与持长派进行决战。不久，在善光寺外的漆田原，宗康军与持长军展开激战。虽然人数上占有优势，但是宗康却战死在最后一战里。持长虽然讨杀了宗康，却因为家督已归光康，而不得不让出守护职与小笠原氏总领职。不过，持长的势力并没有消失，此后的信浓国由持长与光康两头支配，两派的对立也不断加深。
●信浓的战国时代
应仁元年（1467）发生的应仁之乱一直持续到文明九年（1477），前后长达十一年，并使京都化为一片焦土。随后，应仁文明之乱的余波扩展到全国，战国之势渐浓。时任信浓国守护的是政康的次子、宗康的嗣子政秀。政秀从宽正四年（1463）至文明九年担任守护职，也是小笠原氏最后一任守护职。应仁元年（1467），身居伊那城的政秀从京都回国后，袭击了持长之子清宗的府中城，这也成为了信浓国应仁之乱的开端。
此时的小笠原家划分为三家：守护家-铃冈城主政秀，政康之孙-家长的伊那小笠原家，以及本来能当上总领家的持长之孙--长朝的府中小笠原家。本・支流三足鼎立，一直互相争斗。
明仁二年（1493），政秀被家长的长子定基引诱至松尾城后杀死。至此，小笠原氏的守护时代宣告终结，铃冈小笠原氏灭亡。随后，长朝之孙长栋与定基之间合战不断，定基投降长栋后逃亡出信浓国。多年的同族分裂对抗结束，小笠原氏得以统一。然而这场族中内讧，已经严重地拖延了小笠原氏走向战国大名的步伐。
天文十四年（1541），长栋的长子--信浓的战国大名长时，就任小笠原家总领职。长时接替父亲后，拉拢了曾经长期互相对抗的诹访氏；共同对付甲斐的武田氏。天文年代的信浓国，处于以小笠原长时为首，南佐久的平贺氏、诹访的诹访赖重、西筑摩的木曾义康、埴科的村上义清并存的群雄割据之势。换句话来说，当时的信浓国里没有一个强力、统一的势力。
另一方面，甲斐的武田氏由信虎实现了甲斐国内统一，并开始走向扩张国土的道路。从享禄元年（1528）开始，信虎一直不断的往邻国的信浓出兵。天文十年（1541），武田晴信（之后的信玄）在将父亲信虎放逐到骏河并继承家督之后，等来了信浓攻略的机会。看到武田氏家督交替，小笠原长时、村上义清、诹访赖重、木曾义康等信浓四将，企图先发制人，压制晴信；往甲信国境出兵一万六千。之后，被晴信的八千兵所击退。翌年，与长时等一同采取过军事行动的赖重，遭到晴信的入侵，于桑原城降服。被押送至甲斐后自刃，诹访氏灭亡。
天文十四年，晴信进攻信浓，在高远城降服高远赖继后，进而入侵长时的妹夫藤泽赖亲所在的福与城。此后，长时虽然支援了笼城而战的藤泽氏，无奈军事上处于劣势，城破之后藤泽氏投降；伊那也被分割为南北两部份。这样一来，小笠原氏的支配领域，在武田氏的不断入侵下，逐渐被蚕食。
天文十七年，信玄在上田原败于村上义清，随后村上义清与小笠原长时等反武田势力趁势入侵武田氏支配下的诹访。但是，在诹访地下人（官方）的反击下，长时负伤撤兵。同年七月，诹访部份豪族向武田氏举起反旗，长时作为后援，往盐尻岭出兵。在甲府接报后，信玄缓缓行军，将到达诹访的时间从本来的两天拖到八天。看到武田军行动迟缓，小笠原方过于麻痹大意，随后被信玄奇袭。
●写真：林城遗址。
●小笠原氏的没落
大出意外的小笠原军连具足都来不及穿好，就被杀得七零八落。尽管如此，长时也总算是一位身经百战的勇将，仍能将自己濒临崩溃的军队重新整编，展开防守。然而，激战正酣的时候，早已经暗通信玄的小笠原后军西牧・三村等人突然叛变。小笠原军顿时全线崩溃，长时也好不容易才溃逃回本城。
信玄随后全力追击，于村井城布下先阵，继续追讨小笠原一族。天文十九年七月，长时逃出据点林城，投奔村上义清。驱逐小笠原氏后，武田氏拆毁林城，在坂西氏的居城修筑深志城，任命马场信春为城代，向“则信府归晴信掌握”的府中经略前进。从林城逃出的长时投靠村上义清，不久后义清在户石之战里击破武田军。在村上氏的支援下，长时也企图夺回府中，于安云郡冰室布阵。但是之后由于义清撤兵等原因，小笠原氏未能如愿地挽回颓势。
后来，长时在数度失地收复的战斗中都宣告失败。天文二十一年六月，无法进退的长时被武田军围困在中塔城。据说长时曾下决心最后拼死一战，在京都见仁寺保留下来的小笠原长时的战胜祈愿的布施中就有所记载。但是在拒绝晴信劝降之后，长时为了东山再起，又再次破城逃往越后；并恳求越后的长尾景虎（上杉谦信）出兵攻打信浓。由此，引发了战国史上著名的上杉谦信与武田信玄的“川中岛之战”，牵动了两家大名的政治利害。
之后，长时来到京都寄于三好长庆门下，侍奉将军足利义辉，并被赐予河内高安的领地。三好氏是阿波小笠原氏的后裔，据说当时长庆曾郑重的迎接了与本家血脉相承的长时。但是，长庆于永禄七年（1564）病死。翌年，松永久秀与三好三人众暗杀了将军义辉。为了逃避这场京都政变，长时再次投奔了越后的上杉谦信。
天正六年（1578）谦信病死后，长时离开越后，最后寄食于会津的芦名盛氏门下。天正十一年，长时终结了自己七十年的波澜生涯。可怜的小笠原长时在临终之时仍无法回到信浓，客死他乡。也有说他最后是被家臣所杀害的。
●小笠原氏的复活
长时的三子贞庆，与父亲长时一同被信玄驱逐出信浓后，也是投靠了三好长庆。之后，永禄十一年，在织田信长尊奉足利义辉之弟义昭上洛时侍奉了信长。
天正三年（1575），织田信长与武田胜赖在三河国长篠激战，彻底击溃了武田的骑马军团。据说战前贞庆一直催促往信浓出兵。另一方面，信长让贞庆担任对东国诸大名的外交役，与佐竹氏・田村氏・小山氏等进行交涉。作为室町幕府的守护家，贞庆的贵族血统得到了信长很高的评价，其在外交官一职上也发挥了重要的作用。
贞庆在织田政权的存在，后来也得到了德川幕府的认可，并被任为司职仪礼的高家。天正九年，在信长为了昭显自己雄霸天下的御马大会上，贞庆作为公家众的一员也参列在其中。就这样，在织田氏政权之下，贞庆已经从守护大名（武家）实质上转变成了公家（朝臣）。不过，贞庆也一直没有放弃复兴小笠原氏的志向。
天正十年（1582），信长发动武田讨伐军，收复了府中。但是，小笠原氏原领地的安云・筑摩两郡还有深志城被分给了在武田氏经略中立过功的木曾义昌，失意的贞庆投靠了三河的德川家康。六月，信长暴毙于本能寺后，族中的小笠原贞种在得到上杉景胜的援助下，将木曾氏驱逐出深志城。而贞庆则在家康的帮助下将贞种赶回越后；收复了夙愿已久的府中。之后，贞庆将深志改为松本，在信浓史上留下了自己的足迹。
翌年，当上松本城主的小笠原贞庆将自己的长子秀政作为人质交给家康；与德川氏的麾下关系也得到了巩固。期间，贞庆通过安堵（对古代领主领地所有权的确认）和布施等方式收买小笠原旧臣和诸寺社的人心；并对反贞庆的日岐・会田以及同族的赤泽氏等地域领主进行武力讨伐；平定了安云・筑摩两郡。在以家康的麾下关系为基础上，将自己的领域支配权向前推进。不久后，家康与秀吉关系紧张，并在小牧・长久手展开合战。贞庆应家康的要求，攻击秀吉方的上杉氏控制下的青柳・麻绩两城还有木曾氏所在的福岛城，牵制上杉・木曾氏。
后来，发生了家康的重臣-石川数正诱拐做了家康人质的贞庆之子秀政，出奔到丰臣秀吉帐下的事件。贞庆借此机会也做出了脱离家康，与秀吉签订盟约的举动。这也就是贞庆企图通过臣服即将天下统一的秀吉，为小笠原氏将来谋取安泰的赌博。接着，小笠原氏掉转枪头，把家康方的保科氏击退至伊那高远城。然而，天正十四年，秀吉与家康和好，并任命家康统管关东。同时，又将信浓的小笠原・木曾氏等划归家康麾下；贞庆的政治赌博也立马跟着输了个精光。就这样，贞庆的独立国主的立场被纳入了秀吉所推进的近世封建社会轶序当中，作为战国大名的小笠原氏的历史即将落下帷幕。
●近世大名
天正十七年，贞庆再次加入家康的麾下，并向家康示好，将家督之位让给长子秀政。接着，又将家康长子--已故冈崎信康之女迎娶为秀政的正室，努力修复与家康的关系，并借此使小笠原家得以列入德川谱代众之中。在贞庆的努力下，德川幕藩体制期间丰前小仓藩领十五万石的谱代大名小笠原氏成立了。
随后，秀政跟随家康的关东移封，受领下总古河三万石。贞庆也移居至古河，于文禄四年（1595）在此地终结了自己波澜的生涯。
继承贞庆的秀政后来移至小笠原氏的旧缘之地--松本，在大坂之役当中与长子忠修一同战死。大坂陷落以后，作为此忠功的奖励，秀政的次子忠政得以继承宗家，领播磨国明石十万石。之后，又被转封为丰前小仓十五万石，作为小仓小笠原氏历经江户时代一直到明治维新。