元至正二十三年（公元1363年）八月，陈友谅的儿子陈理投降后，朱元璋与诸将讨论与陈友谅的鄱阳湖之战，把“人各一心、上下猜疑”归结为陈友谅的败亡原因。

倪文俊死后，陈友谅执掌大权，率领天完红巾军攻城略地，元至正十九年（公元1359年）三月，攻下衢州、襄阳路，势力大振，成为南方起义军中实力最强、地盘最广的军事力量。

可是，陈友谅的实力到达顶点后，他的势力发展不久便到达了拐点。

同年九月，陈友谅中朱元璋的离间计，对骁勇善战的部将赵普胜产生猜疑，并设计将其杀害。次年五月，陈友谅弑主夺位，在采石五通庙登基称帝，改国号为大汉。

这两件事对陈友谅许多部将的内心造成重大冲击，动摇了对陈友谅的信任。

四川的明玉珍听闻徐寿辉被害的消息后，派部将驻守东入蜀道的重要关隘夔门，宣布与陈友谅断绝关系。

陈友谅称帝后不久便率军奔袭应天府，与朱元璋军队在龙湾交战，赵普胜的老部下张志雄临阵倒戈，投降朱元璋，陈友谅在龙湾惨败而回。

除了张志雄，陈友谅的部将梁铉、俞国兴、刘世衍等人也纷纷投降。

由于赵普胜因疑见戮，张志雄对陈友谅的行为十分不满。投降后，张志雄告诉朱元璋，陈友谅的地盘安庆兵力空虚，可趁机夺取。后来，张志雄在陈友谅围困南昌时战死。

徐寿辉被害后，陈友谅的部将黄彬劝说天完政权的袁州守将欧普祥离开陈友谅，投降朱元璋。欧普祥于是派使者去向朱元璋表达归附之意。

陈友谅听说后，派弟弟陈友定前去攻打袁州，欧普祥、黄彬生擒陈友定，陈友谅只得答应双方划分界限，互不侵犯，陈友定被放回。

当时陈友谅占有江、楚诸郡，而袁州“扼其要害”（《明史》），陈友谅潭、岳、赣等地的兵马不得出，势力发展受限。朱元璋率军来攻，陈友谅不得不放弃都城江州，退到武昌。

龙湾之战后不久，陈友谅的部将于光以浮梁投降朱元璋。多年后，王保保突袭兰州，于光率军救援，战败被擒，英勇不屈，被押到兰州城下时对城内大呼：你们要坚守，徐达大将军马上就到了。兰州城内的明军听后士气大振，而王保保也担心徐达真的率兵前来，不久撤围。

徐寿辉被害后，傅友德对陈友谅心生不满。朱元璋带兵攻打江州，行至长江天险小孤山时，傅友德、丁普朗率部投降。小孤山地势险要，有“安庆门户”、“楚塞吴关”之称，历来是兵家必争之地。占领小孤山后，朱元璋攻打江州的难度大大降低，而且于光率江西水军出鄱阳湖，与朱元璋在江州城下会合，陈友谅仓促应战，战败后逃往武昌。后来，傅友德跟随徐达在定西沈儿峪大败王保保，与汤和分道攻打四川，与冯胜一起远征沙漠，率领蓝玉、沐英平定云南、贵州，立下赫赫战功，被朱元璋封为颍国公、太子太师，位列三公之首。傅友德的长子傅忠迎娶朱元璋的第九个女儿寿春公主，成为驸马；他的女儿嫁给晋王朱棡的世子朱济熺，成为世子妃。

朱元璋占领江州后不久，陈友谅的江西行省丞相、龙兴路守将胡廷瑞派人向朱元璋请降。朱元璋下令改龙兴路为洪都府，洪都“襟三江而带五湖”，历来是兵家必争的战略要地，而且物产丰富，人口密集。因为朱元璋字国瑞，胡廷瑞投降后，改名为胡美，后来还把自己美丽的女儿嫁给朱元璋。胡美跟随朱元璋围攻退守武昌的陈友谅之子陈理，跟随徐达攻取张士诚占据的淮东地区，跟随徐达攻打张士诚占领的湖州、围攻张士诚的都城平江，率军从江西攻取福建，立下汗马功劳，被朱元璋封为临川侯。

在鄱阳湖决战中，朱元璋实施火攻，扭转形势，趁机占据上游，陈友谅被困在湖中，进退两难，向自己的部将左金吾、右金吾征求意见，二人献上了完全不同的两个建议。陈友谅决定先采纳左金吾的建议，与朱元璋拼力决战，结果接连失败。陈友谅转而又想实施右金吾的建议。可是左金吾害怕被陈友谅问罪，投降朱元璋，而右金吾见陈友谅大势已去，随后也投降了朱元璋，陈友谅的兵力进一步削弱。“上下同欲者胜”（《孙子兵法·谋攻篇》），而陈友谅与部将上下离心、相互猜疑，战斗力逐渐损耗，直至最终失败。

当陈友谅正与朱元璋在鄱阳湖激战时，他的赣州守将熊天瑞却在观望，陈友谅下令让他派兵救援，他却按兵不动，坐视成败。

难怪朱元璋把陈友谅的失败原因归结为“人各一心、上下猜疑”。