以军事地理为主，集自然与人文地理于一身的巨著——《读史方舆纪要》的撰成，当然与顾祖禹本人的努力分不开。
为了编撰这本巨型历史地理著作，他先后查阅了二十一史和100多种地志，旁征博引，取材十分广泛。同时，他也比较注重作实地考察，每凡外出有便必然观览城廓，而且对于山川、道里、关津无不注意察看。并且深入作调查，无论过往商旅、征戍之夫，乃至与客人谈论时都注意对地理状况的异同进行考核。但无论实地考察或是调查，囿于条件所限，他都只能“间有涉历”而已。主要工作还是限于对图书资料的探索和考校。尽管全书考证严谨，描述论证也多确实可靠，但他本人总觉得未能十分满意，尤其以缺乏只有从实地考察中才能获得的感性知识为憾事。当然，由于时代与条件的限制，加上全书仅为顾祖禹一人独撰，难免有疏漏、谬误之处，但这些并非其主流，毫不影响它闪耀于历史地理巨著之林的光辉。
《读史方舆纪要》长期以来由于内容丰富、地名齐全、考订精详、结构严密，不但胜于唐代成书的《元和郡县图志》、宋代成书的《太平寰宇记》，而且超越明代成书的《寰宇通志》、《大明一统志》。若与清代历史地理巨著、官修的《大清一统志》相比，也是各有千秋，并不逊色。至今仍成为历史地理学者乃至研究历史、经济、军事的学者们必读的重要参考书。

《读史方舆纪要》综记“山川险易，古今用兵战守攻取之宜，兴亡成败得失之迹”，具有浓厚的历史军事地理学特色，其核心在于阐明地理形势在军事上的战略价值。它首先指出，战守攻取应以分析地理形势为基础，无论“起事”之地，或“立本”之地，都须“审天下之大势”而后定，否则，不免于败亡。如“立本”之要在于择都，拱卫首都乃是军事建设的重心。以明代北京为例，主张多层设防：近畿三辅；内三关；蓟州（今天津蓟县）、宣府（今河北宣化）、保定三点相互为援；九边（辽东、宣府、大同、延绥、宁夏、甘肃、蓟州、太原、固原）与三卫（今河北东北部、长城外及辽宁西部一带），以及三齐(今山东淄博、平度、泰安一带)、秦晋之地，皆需驻兵，构成多层藩篱。 该书有关历代州域形势部分，综述明以前各代州郡位置、形势，及其与用兵进退之策和成败的关系。各省方舆部分，按明末清初的政区分述十五省的府、州、县形势与沿革、区划，以及各处历代所发生的重要战争。这两部分形成历代地理形势、沿革、区划与战史浑然一体的独特风格，构成全书的主体。舆图要览部分，实为明代最完备的兵要图籍，由概况说明、图、表组成。概况说明，总论天下大势，分论各省形势、山川险易、物产户口、边腹要地设防、兵员粮饷等情况；地图，除一省一图外，另有总图、京师图、九边图说、河海漕运图等；表，列有府州县、山川险要，卫、所、关城的沿革、方位、区划、财赋、丁差、民情。书中在论及地理形势的战略价值时，注意到“设险以得人为本”，不能只凭地利决定胜败。要求明白“险易无常处”之理，灵活运用地利。 该书为兵家所重，被誉为“千古绝作”、“古今之龟鉴、治平之药石”，是研究中国军事史、历史地理的重要文献。