● 期刊：Clinical Infectious Diseases

● 发表时间：2021.02

● 影响因子：8.313

概要

2021年2月，华中科技大学同济医学院协和医院金阳教授课题组在Clinical infectious diseases期刊（IF:8.313）在线发表题为“Plasma metabolomic profiling of patients recovered from COVID-19 with pulmonary sequelae 3 months after discharge”的研究论文，该研究结果显示COVID-19肺功能异常幸存者与健康或肺功能正常受试者血浆代谢谱明显不同，这些改变与疾病严重程度相关，主要涉及氨基酸和甘油磷脂代谢途径。迈维代谢为本研究提供全谱代谢组学检测及分析服务。

一、研究背景

新冠(COVID-19)幸存者早期肺功能异常发生率很高。肺纤维化的治疗选择有限，因此，急需鉴别参与肺纤维化发展的代谢通路并开发新的治疗策略。代谢组学可以检测包括微生物和宿主相互作用的病理生物学特征，有助于识别与病毒感染相关的新的生物标志物和新的病理生物学通路。因此，本文采用COVID-19幸存者的血浆样本分析血浆代谢组来揭示这种全身系统性的变化。

二、研究思路

备注：样本来源于武汉市协和医院2021年3月1日至3月30日出院的COVID-19康复患者(RPs)的病例信息。

三、研究结果

1.COVID-19康复患者的临床表型特征

103例COVID-19康复患者(RPs)均于出院后3个月入组，同时纳入27例健康个体（HDs）。与RPs相比，HDs的共病率明显降低，且高血压是唯一的共病。此外，所有入组的HDs的CT扫描几乎正常，肺功能测试（PFTs）正常。80%以上的RPs检测到SARS-Cov2抗体IgG阳性，表明体液免疫在患者康复中非常重要。与HDs水平相比，RMs或RCs中提示预后不良的因素，即淋巴细胞减少和天冬氨酸转氨酶(AST)水平升高。然而，与HDs相比，RMs或RCs中与肝功能相关的实验指标(总胆红素[TBIL]、结合胆红素[DBIL]、白蛋白[ALB]、白蛋白/球蛋白比值[A/G])和肾功能胱抑素C[Cys-C]仍有异常。

22例HDs和98例RPs(32例RMs和66例RCs)进行了胸部CT检查。研究结果表明，2021年冠状病毒病(COVID-19)对肺部的影响在RMs和RCs中持续存在，与RMs相比，RCs中右肺受累更多。

COVID-19幸存者出院3个月后，肺功能障碍是最常见的后遗症之一。异常主要表现在肺容量和弥散量，RCs组的肺总量(TLC)、功能残气量(FRC)和肺一氧化碳弥散量 (DLCO)值显著降低(p < 0.05)。

2.COVID-19幸存者与未感染个体的体内代谢物概况

127份血浆样品(不包括3份溶血样品)共检测出1124个代谢物。在QC分析中，超过90%的代谢物的CV值分别小于20%。与HDs相比，RMs和RCs中有52个差异代谢物(图1A)。此外，RCs的血浆代谢物比RMs的变化更显著(图1B, C)。

3.COVID-19肺弥散量异常的幸存者代谢组学分析

采用OPLS-DA分析，无论DLCO正常与否，COVID-19 RPs(ND&RM, ND&RC, AD&RM, AD&RC)都与HDs明显分离，说明它们的血浆代谢谱显著不同(图2A)。其中有21种代谢产物是DLCO异常患者共有的代谢物，如甜菜碱、嘌呤、硬脂酸、维生素D3、鸟苷、部分磷脂酰胆碱(PCs)(图2B)。此外，每组都表现出独特的代谢特征，如DLCO异常的重度/危重COVID-19患者（AD&RC组）甘油脂水平升高，部分酰基肉碱(AC)和有机酸(OA)水平降低。与AD&RC组相比，AD&RM的变化较小，只有部分神经鞘磷脂(SM)有所增加，部分有机酸(OA)降低(图2CD)。差异代谢物通路富集分析显示，肺弥散异常的受试者在赖氨酸降解、牛磺酸和亚牛磺酸代谢、α -亚麻酸代谢、甘油磷脂代谢等通路发生紊乱。

4.COVID-19康复后肺活量异常患者代谢特征

13例DLCO异常的患者，其TLC也出现异常(即为AT组)。与HDs相比,在TLC正常组 (即为NT组)和异常组（AT组）中，分别有111和54种代谢物发生显著变化(图4A)。与HDs或NT组比较，AT组的部分脂肪酸(FA)，如环氧二十碳三烯酸(EET)、亚麻酸(FA 18:3)和棕榈烯酸(FA 16:1)含量降低；乙酰酪氨酸、乙酰亮氨酸、甲基组氨酸、以及部分有机酸OA、磷脂酰胆碱（PC）、磷脂酰乙醇胺(PE)等含量增加(图4B)；差异代谢物通路富集分析表明，发生紊乱的代谢通路主要包括α -亚麻酸代谢、精氨酸和脯氨酸代谢以及维生素B6代谢(图4C)。

5.肺弥散量和胸部CT均异常的COVID-19幸存者代谢谱

CT显示异常的RPs中分别有30例DLCO正常（ACT&ND组）和27例异常（ ACT&AD组）。比较CT异常组发现ACT&AD组有机酸（OA）、甲基组氨酸、肉碱C5:1及部分TGs水平升高，而ACT&ND组的部分TGs和胆汁酸，包括甘胆酸，甘鹅去氧胆酸，甘氨酸去氧胆酸均升高(图5B, C)。

6.差异代谢物与肺功能临床参数和CT的相关性

在相关性分析中，很多差异代谢物与肺弥散量表现出显著的相关性。例如，DLCO占预计值的百分比（DLCO % pred）、单位弥散量占预计值的百分比（

DLCO / VA % pred）和精氨酸与RM中的部分鞘磷脂（SM）水平，RC中前列腺素E2 (PGE2)、前列腺素E3 (PGE3)、以及部分甘油三酯（TG）的水平呈负相关(图6A, B)。

与肺总量（TLC）相关指标关联，发现许多代谢物如犬尿素，乙酰酪氨酸，乙酰亮氨酸和甲基组氨酸、部分甘油三酯（TGs）、磷脂酰胆碱（PCs）等与肺总量占预计值的百分比（TLC%pred）或残气量占预计值的百分比（RV%pred）水平呈负相关；相反，维生素D3、鸟苷、硬脂酸与这些指标呈正相关(图6C)。

肺内磨玻璃密度影（GGO）总比值、总病灶比值与牛磺胆酸、鸟苷、羟甲基苯乙酮水平呈负相关；相反，与瓜氨酸、部分TG等水平呈正相关(图6D)。

四、研究结论

本研究采用代谢组学技术全面检测COVID-19患者康复出院3个月时血浆代谢组和脂质组概况。结果表明，COVID-19幸存者中严重/危重感染者也有较多的肺功能异常。通路分析表明，引起肺功能异常主要涉及精氨酸生物合成、精氨酸与脯氨酸代谢、牛磺酸与亚牛磺酸代谢、甘油磷脂代谢、甘油脂代谢、鞘脂代谢等代谢途径，表明代谢的改变可能是更严重的临床表现和更多肺功能异常的标志。

五、科研延伸

本文采用迈维代谢明星代谢组学产品——全谱代谢组检测方案，在此基础上，迈维代谢现已推出全谱PLUS代谢组学检测方案，欢迎广大科研工作者合作体验。

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